(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

ascorbigen A (B) that is split into Lascorbic acid in the course of cooking. However, thermal treatment usually destroys a considerable part of vitamin C.

Function

There are many functions related to vitamin C. It is required for the synthesis of collagen and also plays an important role in the syntheses of norepinephrine and carnitine [1]. Recent research also suggests that vitamin C is involved in the metabolism of cholesterol to bile acids [2].

Vitamin C is a highly effective antioxidant and can protect proteins, lipids, carbohydrates, and nucleic acids from damage by free radicals and reactive oxygen species that can be generated during normal metabolism as well as through exposure to toxins and pollutants. Vitamin C may also be able to regenerate other antioxidants, such as vitamin E [1].

However, vitamin C can interact in vitro with some free metal ions to produce potentially damaging free radicals. Although free metal ions are not generally found under physiological conditions, the idea that high doses of vitamin C might be able to promote oxidative damage in vivo has received a great deal of attention. A recent review found no sufficient scientific evidence that vitamin C promotes oxidative damage under physiological conditions or in humans [3].

Deficiency

Severe vitamin C deficiency has been known for many centuries as the disease scurvy. By the late 1700s the British navy was aware that scurvy could be cured by eating oranges or lemons, even though vitamin C would not be isolated until the early 1930s. At present, scurvy is rare in developed countries because it can be prevented by as little as 10mg of vitamin C daily.

In the USA, the recommended dietary allowance (RDA) for vitamin C was revised upward from 60mg daily for men and women (table 2). The recommended intake for smokers is 35 mg/day higher than for nonsmokers, because smokers are under increased oxidative stress and generally have lower blood levels of vitamin C [4].

Disease Prevention

Much of the information regarding vitamin C and the prevention of chronic disease is based on prospective studies in which vitamin C intake is assessed in large numbers of people who are followed over time to determine whether they develop specific chronic diseases.

Cardiovascular Diseases

Until recently, the results of most studies indicated that low or deficient intakes of vitamin C were associated with an increased risk of cardiovascular

Food Sources

Major sources of �tocopherol in the diet include vegetable oils (olive, sunflower, safflower oils) nuts, whole grains and green leafy vegetables. All forms of vitamin E occur naturally in foods, but in varying amounts. Selected examples are given in table 4.

Function

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

�Tocopherol

The main function of �tocopherol in humans appears to be that of an antioxidant. The fatsoluble vitamin is suited to intercepting free radicals and preventing a chain reaction of lipid destruction. Aside from maintaining the integrity of cell membranes throughout the body, �tocopherol also protects the lipids in low density lipoproteins (LDL) from oxidation.

Several other functions of �tocopherol have been described. It is known to inhibit the activity of protein kinase C, an important cell signaling molecule, as well as to affect the expression and activity of immune and inflammatory

Table 4. Amounts of vitamin E in selected foods (mg/100 g)

�Tocopherol �Tocopherol �Tocopherol Others

Milk, cow 0.08 – – –

pasteurized Milk, human 0.5 – – – Egg 0.7 – 0.4– Butter 2.2 – – – Margarine 14.0– – – Olive oil 11.9 0.1 0.6 – Maize oil 25.0055.8

.65 2.5 Wheat germ oil 192.0 50.8 30.4 6.8 Spinach 1.6 – 0.1 0.8 Tomato 0.8 – 0.1 – Wheat, whole 1.00–

.4 2.9 grain

cells. In addition, �tocopherol has been shown to inhibit platelet aggregation and to enhance vasodilation [21, 22].

�Tocopherol

The function of �tocopherol in humans is still unclear. Its blood levels are generally 10 times lower than those of �tocopherol. Limited in vitro and animal tests indicate that �tocopherol or its metabolites may play a role in the protection of the body from damage of free radicals [23, 24], however these effects have not been demonstrated convincingly in humans.

In one recent prospective study increased plasma �tocopherol levels were associated with a significantly reduced risk of developing prostate cancer, while significant protective associations for increased levels of plasma �tocopherol were found only when �tocopherol levels were also high [25]. These limited findings, in addition to the fact that taking �tocopherol supplements may lower

�tocopherol levels in blood, have activated the interest for additional research on the effects of dietary and supplemental �tocopherol on health [26].

Deficiency

Vitamin E deficiency has been observed in individuals with malnutrition, genetic defects affecting the �tocopherol transfer protein and fat malabsorption syndromes. Severe vitamin E deficiency results mainly in neurological symptoms (ataxia and peripheral neuropathy), myopathy, and pigmented retinopathy. For this reason, people who develop peripheral neuropathy, ataxia or retinitis pigmentosa should be screened for vitamin E deficiency [27].

Table 5. RDA for (RRR)�tocopherol in the USA

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Furthermore, copper has several antioxidant functions. Superoxide dismutase (SOD) is operative as an antioxidant by catalyzing the conversion of superoxide radicals to hydrogen peroxide which can subsequently be reduced to water enzymatically [47]. Two forms of SOD contain copper, i.e. (i) copper/zinc SOD is found within most cells of the body, including red blood cells, and

(ii) extracellular SOD is a coppercontaining enzyme found in high levels in the lung and low levels in blood plasma [44].

Finally, copperdependent transcription factors regulate transcription of specific genes. Thus, cellular copper levels may affect the synthesis of proteins by enhancing or inhibiting the transcription of specific genes. They include genes for Cu/Zn SOD, catalase, and proteins related to the cellular storage of copper [43].

NutrientNutrient Interactions

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Iron.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 An adequate copper nutritional status appears to be necessary for normal iron metabolism and red blood cell formation. Iron has been found to accumulate in the livers of copperdeficient animals, indicating that copper (probably in the form of ceruloplasmin) is required for iron transport to the bone marrow for red blood cell formation [44]. Infants fed a high iron formula absorbed less copper than infants fed a low iron formula, suggesting that high iron intakes may interfere with copper absorption in infants [46].

Zinc.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 High supplemental zinc intakes of �50mg/day for extended periods of time may result in copper deficiency. High dietary zinc increases the synthesis of metallothionein, which binds certain metals and prevents their absorption by trapping them in intestinal cells. Metallothionein has a stronger affinity for copper than zinc, so, high levels of metallothionein induced by excess zinc cause a decrease in intestinal copper absorption. High copper intakes have not been found to affect zinc nutritional status [42, 47].

Vitamin C.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 Although vitamin C supplements have produced copper deficiency in laboratory animals, the effect of vitamin C supplements on copper nutritional status in humans is less clear. In one human study, vitamin C supplementation of 1,500 mg/day for 2 months resulted in a significant decline in ceruloplasmin oxidase activity [48]. In another one, supplements of 605 mg of vitamin C/day for 3 weeks also resulted in decreased ceruloplasmin oxidase activity, although copper absorption did not decline. Neither of these studies found vitamin C supplementation to adversely affect copper nutritional status.

Deficiency

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Clinically evident copper deficiency is uncommon. Serum copper and ceruloplasmin levels may fall to 30% of normal in cases of severe copper deficiency. One of the most common clinical signs of copper deficiency is an anemia that is unresponsive to iron therapy but corrected by copper supplementation. The anemia is thought to result from defective iron mobilization due to decreased ceruloplasmin activity. Copper deficiency may also result in neutropenia, a condition that may be accompanied by increased susceptibility to infection. Abnormalities of bone development related to copper deficiency are most common in copperdeficient lowbirthweight infants and young children. Less common features of copper deficiency may include loss of pigmentation, neurological symptoms, and impaired growth [43, 44].

Individuals at Risk of Deficiency

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Highrisk individuals include premature infants, especially those with low birth weight, infants with prolonged diarrhea, infants and children recovering from malnutrition, individuals with malabsorption syndromes, including celiac disease, sprue and short bowel syndrome due to surgical removal of a large portion of the intestine. Individuals receiving intravenous total parental nutrition or other restricted diets may also require supplementation with copper and other trace elements [43, 44]. Recent research indicates that cystic fibrosis patients may also be at increased risk of copper insufficiency [49].

Table 7. RDA for copper in the USA

A variety of indicators were used to establish to RDA for copper, including plasma copper concentration, serum ceruloplasmin activity, SOD activity in red blood cells, and platelet copper concentration [46]. The RDA for copper reflects the results of depletionrepletion studies and is based on the prevention of deficiency (table 7).

Disease Prevention

Selenium is a trace element that is essential in small amounts but can be toxic in larger quantities. Humans and animals require selenium for the function of a number of selenoproteins. During their synthesis, selenocysteine is incorporated into a very specific location in the amino acid sequence in order to form a functional protein. Unlike animals, plants do not appear to require selenium. However, when selenium is present in the soil, plants incorporate it nonspecifically into compounds that usually contain sulfur [72, 73].

Food Sources

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

The richest food sources of selenium are organ meats and seafood, followed by muscle meats. In general, there is a wide variation in the selenium content of plants and grains, as the incorporation of selenium into plant proteins is dependent only on soil selenium content. Brazil nuts grown in areas of Brazil with seleniumrich soil may provide �100 �g of selenium in one nut, while those grown in seleniumpoor soil may contain 10 times less [74]. In the USA, grains are a good source of selenium, but fruits and vegetables tend to be relatively poor sources. In general, drinkingwater is not a significant source of selenium. The average dietary intake of adults in the USA has been found to range from about 80 to 110 �g/day.

Function

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

At least 11 selenoproteins have been characterized and there is evidence that additional selenoproteins exist.

Glutathione Peroxidases. Four seleniumcontaining glutathione peroxidases (GPx) have been identified, i.e. (i) cellular or classical GPx, (ii) plasma or extracellular GPx, (iii) phospholipid hydroperoxide GPx, and (iv) gastrointestinal GPx [75]. Although each GPx is a distinct selenoprotein, they are all antioxidant enzymes that reduce potentially damaging reactive oxygen species, such as hydrogen peroxide and lipid hydroperoxides to harmless products like water and alcohols by coupling their reduction with the oxidation of glutathione.

Sperm mitochondrial capsule selenoprotein was once thought to be a distinct selenoprotein, but now appears to be phospholipid hydroperoxide GPx [76].

Chemopreventive Compounds in the Diet

Thioredoxin Reductase. Thioredoxin reductase participates in the regeneration of several antioxidant systems, possibly including vitamin C. Maintenance of thioredoxin in a reduced form by thioredoxin reductase is important for regulating cell growth and viability [75, 77].

Iodothyronine Deiodinases. The thyroid gland releases very small amounts of biologically active thyroid hormone (triiodothyronine, T3) and larger amounts of an inactive form of thyroid hormone (thyroxine, T4) into the circulation. Most of the biologically active T₃ in the circulation and inside cells is created by the removal of one iodine atom from T₄ in a reaction catalyzed by seleniumdependent iodothyronine deiodinase enzymes. Through their actions on T3, T4 and other thyroid hormone metabolites, three different seleniumdependent iodothyronine deiodinases (types I, II, and III) can both activate and inactivate thyroid hormone, making selenium an essential element for normal development, growth, and metabolism through the regulation of thyroid hormones [75, 78].

Selenoprotein P and W.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 Selenoprotein P is found in plasma and is also associated with vascular endothelial cells. Although the function of selenoprotein P has not been clarified to date, it has been suggested to function as a transport protein as well as an antioxidant capable of protecting endothelial cells from peroxynitrite damage [75, 79]. Selenoprotein W is found in the muscle. Although its function is presently unknown, it is thought to play a role in muscle metabolism [75].

Selenophosphate Synthetase.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 Incorporation of selenocysteine into selenoproteins is directed by the genetic code and requires the enzyme selenophosphate synthetase. A selenoprotein itself, selenophosphate synthetase catalyzes the synthesis of monoselenium phosphate, a precursor of selenocysteine which is required for the synthesis of selenoproteins [73, 75].

Nutrient–Nutrient Interactions

Antioxidant Nutrients.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 As an integral part of the GPx and thioredoxin reductase, selenium probably interacts with every nutrient that affects the prooxidant/antioxidant balance of the cell. Other minerals that are critical components of antioxidant enzymes include copper, zinc, and iron. Selenium as GPx also appears to support the activity of �tocopherol in limiting the oxidation of lipids. Animal studies indicate that selenium and �tocopherol tend to spare one another and that selenium can prevent some of the damage resulting from �tocopherol deficiency in models of oxidative stress. Thioredoxin reductase also maintains the antioxidant function of vitamin C by catalyzing its regeneration [77].

Iodine.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 Selenium deficiency may impair the effects of iodine deficiency. Iodine is essential for the synthesis of thyroid hormone, but the iodothyronine deiodonases are also required for the conversion of T₄ to the biologically active thyroid hormone T3. Selenium supplementation in a small group of elderly individuals decreased plasma T4, indicating increased deiodinase activity with increased conversion to T₃ [73].

Deficiency

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Insufficient selenium intake results in decreased activity of the GPx. Even when severe, isolated selenium deficiency does not usually result in obvious clinical illness.

Individuals at Risk of Deficiency

Clinical selenium deficiency has been observed in chronically ill patients who were receiving total parenteral nutrition (TPN) without added selenium for prolonged periods of time. Muscular weakness, muscle wasting, and cardiomyopathy have been observed. TPN solutions are now supplemented with selenium to prevent such problems. People who have had a large portion of the small intestine surgically removed or those with severe gastrointestinal problems, such as Crohn’s disease, are also at risk for selenium deficiency due to impaired absorption. Specialized medical diets used to treat metabolic disorders, such as phenylketonuria, are often low in selenium. Specialized diets that will be used exclusively over long periods of time should have their selenium content assessed to determine the need for selenium supplementation [72].

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Keshan disease is a cardiomyopathy that affects young women and children in a seleniumdeficient region of China. The incidence of Keshan disease is closely associated with very low dietary intakes of selenium and poor selenium nutritional status. Despite the strong evidence that selenium deficiency is a fundamental factor in the etiology of Keshan’s disease, the seasonal and annual variation in its occurrence suggests that an infectious agent is also involved. Coxsackie virus is one of the viruses that has been isolated from Keshan patients and this virus has been found to be capable of causing an inflammation of the heart called myocarditis in seleniumdeficient mice. Studies in mice indicate that oxidative stress induced by selenium deficiency results in changes in the viral genome capable of converting a relatively harmless viral strain to a myocarditiscausing strain [80, 81]. Though not proven in Keshan disease, selenium deficiency may result in a more virulent strain of virus with the potential to invade and damage the heart muscle.

KashinBeck disease

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 is characterized by osteoarthritis and is associated with poor selenium status in areas of northern China, North Korea, and eastern Siberia. The disease affects children between the ages of 5 and 13 years. Unlike Keshan disease, there is little evidence that improving selenium nutritional status prevents KashinBeck disease. Thus, the role of selenium deficiency in the

Table 9. RDA for selenium in the USA

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Life stage	Age	Males		Females
		�g/day		�g/day
Infants	0–6 months	15		15
Infants	7–12 months	2020
Children	1–3 years	2020
Children	4–8 years	3030
Children	9–13 years	4040
Adolescents	14–18 years	55	55
Adults	19 years and older	55	55
Pregnancy	All ages	–	60
Breastfeeding	All ages	–	70

etiology of KashinBeck disease is less certain. A number of other causative factors have been suggested for KashinBeck disease, including fungal toxins in grain, iodine deficiency, and contaminated drinkingwater [82].

The most recent RDA is based on the amount of dietary selenium required to maximize the activity of the antioxidant enzyme glutathione peroxidase in blood plasma [81] (table 9).

Disease Prevention

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Cardiovascular Diseases

From the theory, optimizing selenoenzyme activity could decrease the risk of cardiovascular diseases by reducing lipid peroxidation and influencing the metabolism of cell signaling molecules known as prostaglandins. However, prospective studies in humans have not demonstrated strong support for the cardioprotective effects of selenium. While one study found a significant increase in illness and death from cardiovascular disease in individuals with serum selenium levels �45 �g/l compared to matched pairs �45 �g/l [83], another study using the same cutoff points for serum selenium found a significant difference only in deaths from stroke [84]. A study of middleaged and elderly Danish men found an increased risk of cardiovascular disease in men with serum selenium levels �79 �g/l [85], but several other studies found no clear inverse association between selenium nutritional status and cardiovascular disease risk [86]. In a multicenter study in Europe, toenail selenium levels and risk of myocardial infarction (hear attack) were only associated in the center where selenium levels were the lowest [87]. While some epidemiologic evidence suggests that low levels of selenium may increase the risk of cardiovascular diseases, definitive evidence regarding the role of selenium in preventing cardiovascular diseases will require defined clinical trials.

Cancer

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

There is good evidence that selenium supplementation at high levels reduced the incidence of cancer in animals. More than twothirds of over 100 published studies in 20 different animal models of spontaneous, viral, and chemically induced cancers found that selenium supplementation significantly reduced tumor incidence [88]. The evidence indicates that the methylated forms of selenium are the active species against tumors, and these methylated selenium compounds are produced at the greatest amounts with excess selenium intakes. Selenium efficiency does not appear to make animals more susceptible to develop cancerous tumors [89].

Epidemiologic Studies.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 A prospective study of more than 60,000 female nurses in the USA found no association between toenail selenium levels and total cancer risk [90]. In a study of Taiwanese men with chronic viral hepatitis B or C infection decreased plasma selenium concentrations were associated with an even greater risk of liver cancer [91]. A casecontrol study within a prospective study of over 9,000 Finnish men and women examined serum selenium levels in 95 individuals subsequently diagnosed with lung cancer and 190 matched controls [92]. Lower serum selenium levels were associated with an increased risk of lung cancer and the association was more pronounced in smokers. In this Finnish population, selenium levels were only about 60% of that common in generally observed other Western countries.

Another casecontrol study within a prospective study of over 5,000 male

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 health professionals in the USA found a significant inverse relationship between toenail selenium content and the risk of prostate cancer in 181 men diagnosed with advance prostate cancer and 181 matched controls [93]. In individuals whose toenail selenium content was consistent with an average intake of 159 �g/day, the risk of advance prostate cancer was only 35% of those individuals with toenail selenium content consistent with an intake of 86 �g/day. Within a prospective study of more than 9,000 JapaneseAmerican men, a casecontrol study that examined 249 confirmed cases of prostate cancer and 249 matched controls found the risk of developing prostate cancer to be 50% less in men with serum selenium levels in the highest quartile compared to those in the lowest quartile [94], while another casecontrol study found that men with prediagnostic plasma selenium levels in the lowest quartile were 4–5 times more likely to develop prostate cancer than those in the highest quartile [95]. In contrast, one of the largest casecontrol studies to date found a significant inverse association between toenail selenium and the risk of colon cancer, but no associations between toenail selenium and the risk of breast cancer or prostate cancer [96].

Human Intervention Trials. (1) Undernourished populations: An intervention trial undertaken among a general population of 130,471 individuals in five townships of Qidong, China, a highrisk area for viral hepatitis B infection and liver cancer, provided table salt enriched with sodium selenite to the population of one township (20,847 people) using the other four townships as controls. During an 8year followup period, the average incidence of liver cancer was reduced by 35% in the seleniumenriched population while no reduction was found in the control populations. In a clinical trial in the same region, 226 individuals with evidence of chronic hepatitis B infection were supplemented with either 200 �g of selenium in the form of a seleniumenriched yeast tablet or a placebo yeast tablet daily. During the 4year followup period, 7 out of 113 individuals supplemented with the placebo developed primary liver cancer while none of the 113 subjects supplemented with selenium developed liver cancer [97]. (2) Wellnourished populations: In the USA, a doubleblind, placebocontrolled study of more than 13,000 older adults with a history of nonmelanoma skin cancer found that supplementation with 200 �g/day of seleniumenriched yeast for an average of 7.4 years was associated with a 51% decrease in prostate cancer incidence in men [98]. The protective effect of selenium supplementation was the greatest in those men with lower baseline plasma selenium and prostatespecific antigen (PSA) levels. Surprisingly, recent results from this study indicate that selenium supplementation increased the risk of one type of skin cancer (squamous cell carcinoma) by 25% [99]. Although selenium supplementation shows promise for the prevention of prostate cancer, its effects on the risk for other types of cancer is unclear. In response to the need to confirm these findings, several large placebocontrolled trials designed to further investigate the role of selenium supplementation in prostate cancer prevention are presently under way [100, 101].

Possible Mechanisms.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 Several mechanisms have been proposed for the cancer prevention effects of selenium, (i) maximizing the activity of selenoenzymes and improving antioxidant status, (ii) improving immune system function, (iii) affecting the metabolism of carcinogens, and (iv) increasing the levels of selenium metabolites that inhibit tumor cell growth. A twostage mode has been proposed to explain the different anticarcinogenic activities of selenium at different doses. At nutritional or physiologic doses (�40–100 �g/day in adults) selenium maximizes antioxidant selenoenzyme activity and probably enhances immune system function and carcinogen metabolism. At supranutritional or pharmacologic levels (�200–300 �g/day in adults) the formation of selenium metabolites, especially methylated forms of selenium, may also exert anticarcinogenic effects.

Immune Function

Selenium deficiency has been associated with impaired function of the immune system. Moreover, selenium supplementation in individuals who are not seleniumdeficient appears to stimulate the immune response. In two small studies, healthy [102, 103] and immunosuppressed individuals [104] supplemented with 200 �g/day of selenium as sodium selenite for 8 weeks showed an enhanced immune cell response to foreign antigens compared with those taking a placebo. A considerable amount of basic research also indicates that selenium plays a role in regulating the expression of cytokines [105].

Viral Infection

Selenium deficiency appears to enhance the virulence or progression of some viral infections. The increased oxidative stress resulting from selenium deficiency may induce mutations or changes in the expression of some viral genes. Selenium deficiency results in decreased activity of GPx. Coxsackie virus has been isolated from the blood of some sufferers of Keshan disease, suggesting that it may be a cofactor in the development of this cardiomyopathy associated with selenium deficiency in humans [106].

Safety

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Although selenium is required for health, high doses can be toxic. Acute and fatal toxicities have occurred with accidental or suicidal ingestion of gram quantities of selenium. Clinically significant selenium toxicity was reported in 13 individuals taking supplements that contained 27.3 mg per tablet due to a manufacturing error. Chronic selenium toxicity, selenosis, may occur with smaller doses of selenium over long periods of time. The most frequently reported symptoms of selenosis are hair and nail brittleness and loss. Other symptoms may include gastrointestinal disturbances, skin rashes, a garlic breath odor, fatigue, irritability, and nervous system abnormalities. In an area of China with a high prevalence of selenosis, toxic effects occurred with increasing frequency when blood selenium concentrations reached a level corresponding to an intake of 850 �g/day in adults based on the prevention of hair and nail brittleness and loss and early signs of chronic selenium toxicity [81]. The UL of 400 �g/day for adults (see table 10) includes selenium obtained from food which averages about 100 �g/day for adults in the USA as well as selenium from supplements.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Shellfish, beef, and other red meats are rich sources of zinc. Nuts and legumes are good plant sources. Zinc bioavailability is relatively high in meat, eggs, and seafood because of the relative absence of compounds that inhibit zinc absorption. The zinc in whole grain products and plant proteins is less bioavailable due to their relatively high content of phytic acid, a compound that inhibits zinc absorption [109]. The enzymatic action of yeast reduces the level of phytic acid in foods. Recently, national dietary surveys in the USA estimated that the average dietary zinc intake was 9 mg/day for adult women and 13 mg/day for adult men [110].

Function

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Numerous aspects of cellular metabolism are zincdependent. Zinc plays important roles in growth and development, the immune response, neurological function, and reproduction. On the cellular level, the function of zinc can be divided into three categories: (i) catalytic, (ii) structural, and (iii) regulatory [111].

(i) 

Nearly a hundred different enzymes depend on zinc for their ability to catalyze vital chemical reactions. Zincdependent enzymes can be found in all known classes of enzymes [110].

(ii) 

Zinc plays an important role in the structure of proteins and cell membranes. A fingerlike structure, known as a zinc finger motif, stabilizes the structure of a number of proteins. For example, copper provides the catalytic activity for the antioxidant enzyme copperzinc superoxide dismutase (CuZnSOD) while zinc plays a critical structural role [109, 110]. The structure and function of cell membranes are also affected by zinc. Loss of zinc from biological

membranes increases their susceptibility to oxidative damage and impairs their function [112].

(iii) Zinc finger proteins have been found to regulate gene expression by acting as transcription factors. Zinc also plays a role in cell signaling and has been found to influence hormone release and nerve impulse transmission. Recently, zinc has been found to play a role in apoptosis [113].

NutrientNutrient Interactions

Copper.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 Taking large quantities of zinc (�50mg/day) over a period of weeks can interfere with copper bioavailability. High intake of zinc induces the intestinal synthesis of metallothionein. It traps copper within intestinal cells and prevents its systemic absorption. More typical intakes of zinc do not affect copper absorption and high copper intakes do not affect zinc absorption [109].

Iron. Supplemental (38–65 mg/day of elemental iron) but not dietary levels of iron may decrease zinc absorption. This interaction is important in the management of iron supplementation during pregnancy and lactation and has led to the recommendation of zinc supplementation for pregnant and lactating women taking �60mg/day of elemental iron [114, 115].

Calcium. High levels of dietary calcium impair zinc absorption in animals, but it is uncertain whether this occurs in humans. Increasing the calcium intake by 890mg/day in the form of milk or calcium phosphate (total calcium intake 1,360mg/day) reduced zinc absorption and zinc balance in postmenopausal women [116], but increasing the calcium intake of adolescent girls by 1,000 mg/ day in the form of calcium citrate malate (total calcium intake 1,667 mg/day) did not affect zinc absorption or balance [117]. Calcium in combination with phytic acid reduces zinc absorption.

Folic Acid.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 The bioavailability of dietary folate is increased by the action of zincdependent enzyme, suggesting a possible interaction between zinc and folic acid. In the past, some studies found low zinc intake to decrease folate absorption while other studies described folic acid supplementation to impair zinc utilization in individuals with marginal zinc status [109, 110]. However, a more recent study found that supplementation with a high dose of folic acid (800 �g/day) for 25 days did not alter zinc status in a group of students being fed with low zinc diets (3.5 mg/day) nor did zinc intake impair folate utilization [118].

Deficiency

Information about zinc deficiency was mostly derived from the study of individuals born with acrodermatitis enteropathica, a genetic disorder resulting from the impaired uptake and transport of zinc. The symptoms of severe zinc deficiency include the slowing or cessation of growth and development, delayed sexual maturation, characteristic skin rashes, chronic and severe diarrhea, immune system deficiencies, impaired wound healing, diminished appetite, impaired taste sensation, night blindness, swelling and clouding of the corneas, and behavioral disturbances. Before the cause of acrodermatitis enteropathica was known, patients typically died in infancy. Oral zinc therapy results in the complete remission of symptoms, though it must be maintained indefinitely in individuals with the genetic disorder [119]. Although dietary zinc deficiency is unlikely to cause severe zinc deficiency in individuals without a genetic disorder, zinc malabsorption or conditions of increased zinc loss, such as severe burns or prolonged diarrhea, may also result in severe zinc deficiency.

More recently, is has become apparent that milder zinc deficiency contributes to a number of health problems, especially common in children who live in developing countries. The lack of a sensitive indicator of mild zinc deficiency hinders the scientific study of its health implications. However, controlled trials of moderate zinc supplementation have demonstrated that mild zinc deficiency contributes to impaired physical and neuropsychological development, and increased susceptibility to lifethreatening infections in young children [119].

The RDA for zinc is listed for all age groups because infants, children, and pregnant and lactating women are at increased risk of zinc deficiency. Since a sensitive indicator of zinc nutritional status is not readily available, the RDA for zinc was based on a number of different indicators of zinc nutritional status and represents the daily intake likely to prevent deficiency in nearly all individuals in a specific age and gender group [110] (table 11).

Disease Prevention

Growth and Development

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

In the 1970s and 1980s, several randomized placebocontrolled studies of zinc supplementation in young children with significant growth delays were conducted in Denver, Colorado. Modest zinc supplementation (5.7 mg/ day) resulted in increased growth rates compared to placebo [120]. More recently, a number of larger studies in developing countries observed similar results with modest zinc supplementation. A metaanalysis of growth data from zinc intervention trials recently confirmed the widespread occurrence of growthlimiting zinc deficiency in young children, especially in developing countries [121]. Although the exact mechanism for the growthlimiting effects of zinc deficiency are not known, recent research indicates that zinc availability affects cellsignaling systems that coordinate the response to growthregulating hormone, insulinlike growth factor1 (IGF1) [122].

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Low maternal zinc nutritional status has been associated with diminished attention in the newborn infant and poorer motor function at 6 months of age. Zinc supplementation has been associated with improved motor development in very lowbirthweight infants, more vigorous activity in Indian infants and toddlers, and more function activity in Guatemalan infants and toddlers [123]. Additionally, zinc supplementation was associated with better neuropsychologic functioning (e.g., attention) in Chinese students, but only when zinc was provided with other micronutrients [124]. Two other studies failed to find an association between zinc supplementation and measures of attention in children diagnosed with growth retardation. Although initial studies suggest that zinc deficiency may depress cognitive development in young children, more controlled research is required to determine the nature of the effect and whether zinc supplementation is beneficial [125].

Immune Function

Adequate zinc intake is essential in maintaining the integrity of the immune system [126] and zincdeficient individuals are known to experience increased susceptibility to a variety of infectious agents [127]. Agerelated declines in immune function are similar to those associated with zinc deficiency, and certain aspects of immune function in the elderly have been found to improve with zinc supplementation [128]. For instance, a randomized placebocontrolled study in men and women over 65 years of age found that a zinc supplement of 25 mg/day for 3 months increased levels of CD4 T cells and cytotoxic T lymphocytes compared to placebo [129]. However, other studies have not found zinc supplementation to improve parameters of immune function, indicating that more research is required before any recommendations regarding zinc and immune system response in the elderly can be made.

Pregnancy Complications

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

It has been estimated that 82% of pregnant women worldwide are likely to have inadequate zinc intakes. Poor maternal zinc status has been associated with a number of adverse outcomes of pregnancy, including low birth weight, premature delivery, and labor and delivery complications. However, the results of maternal zinc supplementation trials in the USA and developing countries have been mixed [123]. Although some studies have found maternal zinc supplementation to increase birth weight and decrease the likelihood of premature delivery, two recent studies in Peruvian and Bangladeshi women found no difference between zinc supplementation and placebo in the incidence of low birth weight or premature delivery [130, 131]. Supplementation studies designed to examine the effect of zinc supplementation on labor and delivery complications have also generated mixed results, though few have been conducted in zincdeficient populations [123].

AgeRelated Macular Degeneration

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

A leading cause of blindness in people over the age of 65 is a degenerative disease of the macula known as agerelated macular degeneration (AMD). Observational studies have not demonstrated clear associations between dietary zinc intake and the incidence of AMD [132–134]. A randomized controlled trial attracted the interest as it was found that 200 mg/day of zinc sulfate (91 mg/day of elemental zinc) over 2 years reduced the loss of vision in patients with AMD [135]. However, a later trial using the same dose and duration found no beneficial effect in patients with a more advance form of AMD in one eye [136]. A large randomized controlled trial of daily antioxidant (500 mg of vitamin C, 400 IU of vitamin E, and 15 mg of

�carotene) and highdose zinc (80mg of zinc and 2 mg of copper) supplementation found that the antioxidant combination plus highdose zinc and highdose zinc alone significantly reduced the risk of advanced macular degeneration compared to placebo in individuals with signs of moderate to severe macular degeneration in at least one eye [137]. At present, there is little evidence that zinc supplementation would be beneficial to people with

Table 12. Tolerable UL for zinc in the Age group UL, mg/day USA Infants 0–6 months

4 Infants 7–12 months

5 Children 1–3 years

7 Children 4–8 years

12 Children 9–13 years

23 Adolescents 14–18 years

34 Adults 19 years and older

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

40

early signs of macular degeneration but further randomized controlled trials are warranted [138].

Safety

Isolated outbreaks of acute zinc toxicity have occurred as a result of consumption of food or beverages contaminated with zinc released from galvanized containers. Signs of acute zinc toxicity are abdominal pain, diarrhea, nausea, and vomiting. Single doses of 225–450mg of zinc usually induce vomiting. Milder gastrointestinal distress has been reported at doses of 50–150 mg/day of supplemented zinc. Metal fume fever has been reported after the inhalation of zinc oxide fumes. Profuse sweating, weakness, and rapid breathing may develop within 8 h of zinc oxide inhalation and persist 12–24 h after exposure is terminated [109, 110].

The major consequence of longterm consumption of excessive zinc is copper deficiency. Total zinc intakes of 60mg/day (50mg supplemental and 10mg dietary zinc) have been found to result in sign of copper deficiency. In order to prevent copper deficiency, the US UL of intake was set for adults at 40mg/day, including dietary and supplemental zinc [110] (table 12).

Carotenoids: �-Carotene, �-Carotene, �-Cryptoxanthin, Lycopene, Lutein and Zeaxanthin

Carotenoids are a class of more than 600 naturally occurring pigments synthesized by plants, algae, and photosynthetic bacteria. These colored molecules are the sources of the yellow, orange, and red colors of many plants [139]. Fruits and vegetables provide most of the carotenoids in the human diet; � and �carotene, �cryptoxanthin, lutein, zeaxanthin, and lycopene are the most common carotenoids in the diet.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Food Sources

Carotenoids in foods are mainly in the alltrans form although cooking may result in the formation of other isomers. Average intakes for the major carotenoids in the US diet are [140]:

• �Carotene: adult men, 0.4–0.6 mg/day; adult women, 0.2–0.6 mg/day

• �Carotene: adult men, 2.1–2.7 mg/day; adult women, 1.6–2.6 mg/day

• Lutein � zeaxanthin: adult men, 2.0–2.3 mg/day; adult women, 1.7–2.0 mg/ day

• Lycopene: adult men, 6.6–12.6 mg/day; adult women, 4.3–7.4 mg/day.

� and �Carotene are provitamin A carotenoids, i.e. they can be converted by the body to vitamin A. The vitamin A activity of �carotene in foods is 1/12 that of retinol. Thus, it would take 12 �g of �carotene from foods to provide the equivalent of 1 �g of retinol. The vitamin A activity of �carotene from foods is 1/24 that of retinol, so it would take 24 �g of �carotene from foods to provide the equivalent of 1 �g of retinol. Orange and yellow vegetables like carrots and winter squash are rich sources of � and �carotene. Spinach is also a rich source of �carotene.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Like � and �carotene, �cryptoxanthin is a provitamin A carotenoid. The vitamin A activity of �cryptoxanthin from foods is 1/24 that of retinol. Orange and red fruits as well as vegetables like sweet red peppers and oranges are particularly rich sources of �cryptoxanthin.

Lycopene gives tomatoes, pink grapefruit, watermelon, and guava their red color. It has been estimated that 80% of the lycopene in the diet comes from tomatoes and tomato products such as tomato sauce, tomato paste, and ketchup [141]. Lycopene is not a provitamin A carotenoid, i.e. the body cannot convert lycopene to vitamin A.

Lutein and zeaxanthin are both from the class of carotenoids known as xanthophylls. They are not provitamin A carotenoids. Some methods used to quantify lutein and zeaxanthin in foods do not separate the two compounds, so they are mostly reported as lutein � zeaxanthin. Lutein and zeaxanthin are present in a variety of fruits and vegetables. Dark green leafy vegetables, like spinach and kale, are particularly rich sources of lutein and zeaxanthin.

Function

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Vitamin A Activity. �Carotene, �carotene, and �cryptoxanthin are provitamin A carotenoids, their essential function recognized in humans is to serve as a source of vitamin A [142].

Antioxidant Activity. In plants, carotenoids have the important antioxidant function of quenching singlet oxygen [143]. Among them, lycopene is one of the most effective quenchers of singlet oxygen [144]. Although important for plants, the relevance of singlet oxygen quenching to human health is less clear. Carotenoids can also inhibit lipid peroxidation, but their actions in humans appear to be more complex [145]. At present, it is unclear whether the biological effects of carotenoids in humans are a result of their antioxidant activity or other nonantioxidant mechanisms.

Light Filtering.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

The long system of alternating double and single bonds common to all carotenoids allows them to absorb light in the visible range of the spectrum. This feature has particular relevance to the eye, where lutein and zeaxanthin efficiently absorb blue light. Reducing the amount of blue light that reaches the structures of the eye that are critical to vision may protect them from lightinduced oxidative damage [146].

Intercellular Communication. Carotenoids can facilitate communication between neighboring cells grown in culture by stimulating the synthesis of connexion proteins [147]. Carotenoids increase the expression of the gene encoding a connexion protein, an effect that appears unrelated to the vitamin A or antioxidant activities of various carotenoids [148].

Immune System Activity. As vitamin A is essential for normal immune system function, it is difficult to determine whether the effects of provitamin A carotenoids are related to their vitamin A activity or other activities of carotenoids. Although some clinical trials have found that �carotene supplementation improves several biomarkers of immune function [149–151], increasing intakes of lycopene and lutein did not result in similar improvements in immune function biomarkers [152].

Deficiency

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Although consumption of provitamin A carotenoids can prevent vitamin A deficiency, no deficiency symptoms have been identified in people consuming lowcarotenoid diets if they consume adequate vitamin A [142]. After reviewing the published scientific research, the Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine concluded that the existing evidence in 2000 was insufficient to establish a RDA or adequate intake for carotenoids.

Disease Prevention

Cardiovascular Diseases

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Evidence that LDL oxidation plays a role in the development of atherosclerosis led to investigations of the role of antioxidant compounds such as carotenoids in the prevention of cardiovascular diseases [153]. A number of casecontrol and crosssectional studies have found higher blood levels of carotenoids to be associated with significantly lower measures of carotid arteryintimamedia thickness [154–159]. Higher plasma carotenoids at baseline have been associated with significant reductions in cardiovascular disease risk in some prospective studies [160–162], but not in others [163–165]. While the results of several prospective studies indicate that people with higher intakes of carotenoidrich fruits and vegetables are at lower risk of cardiovascular disease [166–168], it is not yet clear whether this effect is a result of carotenoids or other factors associated with diets high in carotenoidrich fruits and vegetables.

In contrast to the results of epidemiologic studies suggesting that high dietary intakes of carotenoidrich fruits and vegetables may decrease cardiovascular disease risk, four randomized controlled studies found no evidence that �carotene supplements in doses ranging from 20 to 50 mg/day were effective in preventing cardiovascular diseases [169–172]. Based on these results, it has been concluded that there was good evidence that �carotene supplements provided to benefit in the prevention of cardiovascular disease in middleaged and older adults [173, 174]. Although diets rich in �carotene have generally been associated with reduced cardiovascular disease risk in observational studies, there is no evidence that �carotene supplementation reduces cardiovascular disease risk.

AgeRelated Macular Degeneration

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 

In Western countries, degeneration of the macula is the leading cause of blindness in older adults. The only carotenoids found in the retina are lutein and zeaxanthin. By preventing a substantial amount of the blue light entering the eye from reaching underlying structures involved in vision, lutein and zeaxanthin may protect them from lightinduced oxidative damage which is thought to play a role in the pathology of AMD [146]. It is also possible, though not proven, that lutein and zeaxanthin act directly to neutralize oxidants formed in the retina. Epidemiologic studies provide some evidence that higher intakes of lutein and zeaxanthin are associated with lower risk of AMD [175]. However, the relationship is not clear. While crosssectional and retrospective casecontrol studies found that higher levels of lutein and zeaxanthin in the diet [176–182], blood, and retina were associated with lower incidence of AMD, two prospective cohort studies found no relationship between baseline dietary intakes or serum levels of lutein and zeaxanthin and the risk of developing AMD over time [183–185]. Thus, it seems to be premature to recommend supplements without data from randomized controlled trials [186]. The available scientific evidence suggests that consuming at least 6 mg/day of lutein and zeaxanthin from fruits and vegetables may decrease the risk of AMD [176–178].

The only published randomized controlled trial designed to examine the effect of a carotenoid supplement on the risk AMD used �carotene in combination with vitamin C, vitamin E, and zinc because lutein and zeaxanthin were not commercially available as supplements at the time the trial began [187]. Although the combination of antioxidants and zinc lowered the risk of developing advanced macular degeneration in individuals with signs of moderate to severe macular degeneration in at least one eye, it is unlikely that the benefit was related to �carotene since it is not present in the retina. Supplementation of male smokers in Finland with 20mg/day of �carotene for 6 years did not decrease the risk of AMD compared to placebo [188].

Cataracts

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Ultraviolet light and oxidants can damage proteins in the eye’s lens causing structural changes that result in the formation of opacities known as cataracts. As people grow old, cumulative damage to lens proteins often results in cataracts that are large enough to interfere with vision [143].

The potential for increased intakes of lutein and zeaxanthin to prevent or slow the progression of cataracts has been pointed out [146]. Three large prospective cohort studies found that men and women with the highest intakes of foods rich in lutein and zeaxanthin, i.e. spinach, kale, and broccoli, were 20–50% less likely to require cataract extraction [189, 190] or develop cataracts [191]. Additional research is required to determine whether these findings are related specifically to lutein and zeaxanthin intake or to other factors associated with diets high in luteinrich foods.

In addition it has to be mentioned that �carotene supplementation (20mg/day) for more than 6 years did not affect the prevalence of cataracts or the frequency of cataract surgery in male smokers living in Finland [188]. In contrast, a 12year study of male physicians in the USA found that �carotene supplementation (50mg every other day) decreased the risk of cataracts in smokers but not in nonsmokers [192]. Two randomized controlled trials examined the effect of an antioxidant combination that included �carotene, vitamin C, and vitamin E on the progression of cataracts. While one study found no benefit after more than 6 years of supplementation [193], the other study found a small decrease in the progression of cataracts after 3 years of supplementation [194]. Altogether, the results of randomized controlled trials suggest that the benefit of �carotene in slowing the progression of agerelated cataracts does not outweigh the potential risks.

Cancer

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Lung Cancer. The results of early observational studies suggested that an inverse relationship between lung cancer risk and �carotene intake was often assessed by measuring blood levels of �carotene [195, 196]. More recently, the development of databases for other carotenoids in food has allowed to estimate dietary intakes of total and individual dietary carotenoids more accurately. In contrast to early retrospective studies, recent prospective cohort studies have not consistently found inverse associations between �carotene intake and lung cancer risk. Analysis of dietary carotenoid intake and lung cancer risk in two large prospective cohort studies in the USA that followed more than 120,000 men and women for at least 10 years revealed no significant association between dietary �carotene intake and lung cancer risk [197]. However, men and women with the highest intakes of total carotenoids, �carotene, and lycopene were at significantly lower risk of developing lung cancer than those with the lowest intakes. Dietary intakes of total carotenoids, lycopene, �cryptoxanthin, lutein, and zeaxanthin, but not �carotene, were associated with significant reductions in lung cancer in a 14year study of more than 27,000 Finnish male smokers [198], whereas only dietary intakes of �cryptoxanthin and lutein, and zeaxanthin were inversely associated with lung cancer risk in a 6year study of more than 58,000 Dutch men [199]. A recent analysis of the pooled results of six prospective cohort studies in North America and Europe also found no relationship between dietary �carotene intake and lung cancer risk, although those with the highest �cryptoxanthin intakes had a risk of lung cancer that was 24% lower than those with the lowest intakes [200]. While smoking remains the strongest risk factor for lung cancer, results of recent prospective studies using accurate estimates of dietary carotenoid content suggest that diets rich in a number of carotenoids – not only �carotene – may be associated with reduced lung cancer risk.

In addition, the effect of �carotene supplementation on the risk of developing lung cancer has been examined in three large randomized placebocontrolled trials. In Finland, the �Tocopherol �Carotene (ATBC) cancer prevention trial evaluated the effects of 20mg/day of �carotene and/or 50mg/day of �tocopherol on more than 29,000 male smokers [169], and in the USA, the �Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) evaluated the effects of a combination of 30mg/day of �carotene and 25,000 IU/day of retinol (vitamin A) in more than 18,000 men and women who were smokers, former smokers, or had a history of occupational asbestos exposure [201]. Unexpectedly, the risk of lung cancer in the groups taking �carotene supplements was increased by 16% after 6 years in the ATBC participants and increased by 28% after 4 years in the CARET participants. The Physicians Health Study (PHS) examined the effect of �carotene supplementation (50 mg every other day) on cancer risk in more than 22,000 male physicians in the USA, of whom only 11% were current smokers [170]. In that lower risk population, �carotene supplementation for more than 12 years was not associated with an increased risk of lung cancer. Although the reasons for the increase in lung cancer risk are not yet clear, experts feel that the risks of highdose �carotene supplementation outweigh any potential benefits for cancer prevention, especially in smokers or other highrisk populations [173, 202].

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Prostate Cancer. The results of several prospective cohort studies suggest that lycopenerich diets are associated with significant reduction in the risk of prostate cancer [203]. In a study of more than 47,000 health professionals followed for 8 years, those with the highest lycopene intake had a risk of prostate cancer that was 21% lower than those with the lowest lycopene intake [204]. Those with the highest intakes of tomatoes and tomato products (accounting for 82% of total lycopene intake) had a risk of prostate cancer that was 35% lower and a risk of aggressive prostate cancer that was 53% lower than those with the lowest intakes. Similarly, a prospective study of Seventh Day Adventist men found that those who reported the highest tomato intakes were at significantly lower risk of prostate cancer [205] and that those with the highest plasma lycopene levels were at significantly lower risk of developing aggressive prostate cancer [206]. However, dietary lycopene intake was not related to prostate cancer risk in a prospective study of more than 58,000 Dutch men [207]. Thus, it is not clear whether the prostate cancer risk reduction observed in some epidemiologic studies is related to lycopene itself, other compounds in tomatoes, or other factors associated with lycopenerich diets.

Bioavailability of Carotenoids

The bioavailability of carotenoids is influenced by a number of factors. In general, purified carotenoids in oil (supplements) are more bioavailable than carotenoids in foods [208]. In particular, the bioavailability of �carotene from supplements is much higher than from foods. One study found that the bioavailability of �carotene from spinach was only 14% of that of purified �carotene in oil [209]. In contrast, the bioavailability of lutein from spinach was 67% of that of purified lutein in oil.

The relatively low bioavailability of carotenoids from foods is partly due to the fact that they are associated with proteins in the plant matrix. Carotenoids are associated with chloroplasts in green leafy vegetables and chromoplasts in fruit. Chopping, homogenizing, and cooking disrupt the plant matrix, increasing the bioavailability of carotenoids [208]. The bioavailability of lycopene from tomatoes is substantially improved by heating tomatoes in oil [210, 211].

Safety

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

High doses of �carotene supplements (�30mg/day) and the consumption of large amounts of carotenerich foods have resulted in carotenodermia and, analogously, high intakes of lycopenerich foods or supplements may result in lyopenodermia. Adverse effects of lutein and zeaxanthin have not been reported.

Unlike vitamin A, high doses of �carotene taken by pregnant women have not been associated with increased risk of birth defects. However, the safety of highdose �carotene supplements in pregnancy and lactation has not been well studied. Although there is no reason to limit dietary �carotene intake, pregnant and breastfeeding women should avoid consuming �3 mg/day (5,000 IU/day) of �carotene from supplements unless they are prescribed under medical supervision [212].

Interactions among Drugs and Carotenoids

The cholesterollowering agents colestyramine and colestipol can reduce absorption of fatsoluble vitamins and carotenoids as can mineral oil and orlistat, a drug used to treat obesity. Colchicine, a drug used to treat gout, can cause intestinal malabsorption. However, longterm use of 1–2 mg/day of colchicine did not affect serum �carotene levels [213]. Increasing gastric pH through the use of proton pump inhibitors decreased the absorption of a single dose of a �carotene supplement but it is not known if the absorption of dietary carotenoids is affected [214–216].

The results of metabolic studies suggest that high doses of �carotene compete with lutein and lycopene for absorption when consumed at the same time. However, the consumption of highdose �carotene supplements did not adversely affect serum carotenoid levels in longterm clinical trials [217–220].

Phenylchromane derivatives having a 2phenylchromane (� flavane) skeleton are called flavonoids. They represent the single, most widely occurring group of phenolic phytochemicals. Flavonoids are classified according their oxidation level of their central C ring. These variations define the families of flavones, flavanols, flavanones, flavonols, flavandiols (leukoanthocyanidins) and flavylium salts (anthocyanidins). Structural differences between the various members of these families are mainly caused by the hydroxylations in different positions, methylations of individual hydroxyl groups, and glycosidation by various sugars. The most common sugars are Dglucose, Lrhamnose, Dgalactose, Dglucuronic acid, Dgalacturonic acid, Larabinose, and Dxylose. �Glycosidation prevails in the Dseries, while Lsugars are �glycosidically bound. In total, several thousand different flavonoids have been described [221].

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Food Sources

In the human diet, chlorogenic acid (e.g. from coffee, carrots), ferulic acid

(e.g. from cereals), flavonols (e.g. from onions, vegetables, tea, apples), catechin and other flavan3ols (e.g. from apples, grapes, chocolate), isoflavones (e.g. from soybeans) as well as lignans (e.g. from cereals) constitute the major classes.

The lack of reliable compositional data and the fact that intake of any single plant phenol will be highly dependent on the types of food plants consumed, means that it is not possible to provide definitive values of intake in human populations. In the 1970s, it was generally assumed that the average intake of dietary flavonoids is in the range of 1g/day. This figure has been questioned later. Related studies of the flavonoid content of common human beverages indicate consumption rates in the lower milligram ranges, in which tea and onions are major contributors.

Function

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

The presence of a phenolic group in a natural flavonoid would be expected to provide antimicrobial activity and the addition of further phenolic groups might be expected to enhance this activity. In fact, one of the undisputed functions of flavonoids and related polyphenols is their role in protecting plants against microbial invasion. This not only involves their presence in plants as constitutive agents but also their accumulation as phytoalexins in response to microbial attack [222].

Yet one further property of flavonoids that has been researched recently has had antiviral activity, most notably against the human immune deficiency virus (HIV). Some flavonoids appear to have direct inhibitory activity on the virus. That is apparently true for baicalin (5,6,7trihydroxyflavone7glucoronide) from Scutellaria baicalensis [223]. Other flavonoids are inhibitory to enzymes required for viral replication.

In addition, it is now generally accepted that flavonoids, along with other plant polyphenols, play a role in protecting plants against both insect and herbivorous mammals, i.e. they are active in plantanimal interactions. In recent years, attention has mainly been focused on simple phenolic constituents or on the polymeric proanthocyanidins, but further research has also been concerned with lowmolecularweight flavones, flavonols, and isoflavones [224].

Disease Prevention

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

In the last decade, the medicinal properties of flavonoids came increasingly into the center of research. The most important effects will briefly be discussed in the following.

Antioxidant Properties and Enzyme Inhibition

Flavonoids have been shown to act as scavengers of various oxidizing species, such as superoxide anion, hydroxyl radical or singlet oxygen. Flavonoids do not react specifically with a single species and so a number of different evaluation methods have been developed which makes comparison of the various studies very difficult. The structural conditions for the antioxidation activity have been reviewed recently [221].

A possible contributory mechanism to the antioxidant activity of flavonoids is their ability to stabilize membranes by decreasing membrane fluidity. A series of representative flavonoids partition into the hydrophobic core of the membrane, causing a dramatic decrease in lipid fluidity in this region of the membrane [225].

Flavonoids are known to inhibit key enzymes in mitochondrial respiration [226]. Some flavonoids also inhibit the enzyme xanthine oxidase which catalyzes the oxidation of xanthine and hypoxanthine to uric acid. During the reoxidation of xanthine oxidase, both superoxide radicals and hydrogen peroxide are produced. Obviously, flavons show higher inhibitory effect than flavonols and hydroxyl groups at both C3 and C3� are essential for high superoxide scavenging activity [227].

The in vitro antioxidative activities have been recognized for decades, but it is still not clear whether there are in vivo beneficial effects.

AntiInflammatory Activity

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Flavonoids may inhibit the cyclooxygenase and/or the 5lipoxygenase pathways of arachidonate metabolism. The various structuralrelated effects have been reviewed comprehensively [221].

Vascular Activity

Flavonoids may act in a number of different ways on the various components of blood, such as platelets, monocytes, LDL, and smooth muscles. Platelets are key participants in atherogenesis and proinflammatory indicators, such as thromboxane A₂, PAF and serotonin are produced from them. Flavonoids may inhibit platelet adhesion, aggregation and secretion [221].

In a survey of 65 flavonoids for procoagulant activity, 18 were found to inhibit the interleukin1induced expression of tissue factor on human monocytes [228]. Flavonols, such as kaempferol, quercetin and myricetin have been shown to inhibit adenosine deaminase activity in the endothelial cells of the aorta whereas flavones were found to be inactive [229].

Flavonoids have also been shown to be potent inhibitors of the oxidative modification of LDL by macrophages. They also inhibit the cellfree oxidation of LDL mediated by copper sulfate [230].

Coronary Heart Disease

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

In most countries a high intake of saturated fats is strongly correlated with high mortality from CHD, but this is not the case in some regions of France (socalled ‘French paradox’). This anomaly has been attributed to the regular intake of red wine in the diet [231]. Epicatechin and quercetin might be more important than resveratrol in reducing CHD. It is suggested that the combination of antioxidant phenolics in wine may protect against atherogenesis with regular longterm consumption. There are several other studies considering the effect of flavonoids on CHD and the role of dietary antioxidant flavonoids protecting against CHD has been more widely reviewed [232].

Cytotoxic Antitumor Activity

There have been many bioassayguided searches for cytotoxic antitumor agents in plants, especially those known to be used in folk medicine for this purpose. This has led to the isolation and identification of numerous active constituents from all the different flavonoid classes. However, the choice and number of all lines used in these bioassays has been very variable and it is difficult to draw general conclusions from them. The literature has been reviewed comprehensively [221].

Estrogenic Activity

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

The main group of flavonoids that is well known to possess estrogenic activities are the isoflavones, such as genistein. In a normal human diet the presence of such active flavonoids is generally considered to be harmless because no single phytoestrogen is present in sufficient quantity to have physiological consequences. However, this may not be the case for vegetarians, especially those who eat a large percentage of legumes in their diet which has a high isoflavonoid content, such as soya and pulses.

Other Biological Activities

It is well known that some flavonoids can act as antispasmolytic agents by relaxing smooth muscles in various parts of the mammalian body. An impressive example for a flavone with anxiolytic and anticonvulsive activity is the most recently studied hispidulin [233]. Flavonoids may also exhibit antibacterial [234], antifungal [235], and antimalaria [236] activities.

Safety

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Risk/benefit evaluations are under investigation worldwide, however, the lack of sufficient data does not allow to draw final conclusions. Nonetheless, the recently published statements on safety aspects of functional food including flavonoids show that scientists clearly stress the importance to substantially evaluate the safety to health, functionality and claims as well as recommend observations after the market introduction [237].

�-Lipoic Acid

Also known as thioctic acid, �lipoic acid is a naturally occurring compound that is synthesized by plants and animals, including humans. �Lipoic acid contains two sulfur molecules that can be oxidized or reduced. This feature allows �lipoic acid to function as a cofactor for several important enzymes as well as a potent antioxidant. Only the Risomer of �lipoic acid is synthesized naturally. Conventional chemical synthesis of �lipoic acid results in a 50/50

R:S (racemic) mixture of the two optical isomers [238].

H

SS H

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

COOH

SS

COOH

H

H

(R) Lipoic acid (R) Dihydro lipoic acid

Food Sources

Most �lipoic acid in food is derived from lipoamidecontaining enzymes and is bound to lysine (lipoyllysine). Animal tissues that are rich in lipoyllysine include kidney, heart, and liver, whereas lipoyllysinerich plant sources comprise spinach, broccoli, and tomatoes. Somewhat lower amounts of lipoyllysine have been measured in peas, Brussels sprouts, and rice bran.

Digestive enzymes do not break the bond between �lipoic acid and lysine effectively. Thus, it has been hypothesized that most dietary �lipoic acid is absorbed as lipoyllysine, and free �lipoic acid has not been detected in the circulation of humans who are not taking �lipoic acid supplements. Although

�lipoic acid is found in a wide variety of foods from plant and animal sources, quantitative information on the �lipoic acid content of food is limited.

Function

In its proteinbound form, R�lipoic acid is a required cofactor for several multienzyme complexes inside the mitochondria. The pyruvate dehydrogenase complex catalyzes the conversion of pyruvate to acetylCoA; the �ketoglutarate dehydrogenase complex catalyzes the metabolism of three amino acids, leucine, isoleucine, and valine. The glycine cleavage system is a multienzyme complex that catalyzes the formation of 5,10methylene tetrahydrofolate, an important cofactor in nucleic acid synthesis.

When large amounts of free �lipoic acid are available, e.g., under supplementation, �lipoic acid is also able to function as an antioxidant [239]. Free �lipoic acid is rapidly taken up by cells and reduced intracellularly to

�dihydrolipoic acid (DHLA). DHLA is the only form that functions directly as an antioxidant [240]. Because DHLA is rapidly eliminated from cells, the extent to which its antioxidant effects can be sustained remains unclear. DHLA is a potent reducing agent and has the capacity to regenerate a number of oxidized forms, i.e. of vitamin C, glutathione, and coenzyme Q₁₀ which are able to regenerate oxidized

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

�tocopherol, forming an antioxidant network. DHLA can be regenerated from

�lipoic acid through the activity of enzymes present in cells [238].

Certain free metal ions like iron and copper can induce oxidative damage by catalyzing reactions that generate highly reactive free radicals. Both �lipoic acid and DHLA may chelate or bind metal ions in a way that prevents them from generating free radicals [238]. At present, this property has only been demonstrated in vitro.

Glutathione is an important watersoluble antioxidant that is synthesized from the sulfurcontaining amino acid cysteine. The availability of cysteine inside a cell determines its rate of glutathione synthesis. Although increases in intracellular DHLA are shortlived, DHLA may also improve intracellular antioxidant capacity by inducing glutathione synthesis [238].

The protein �₁antiprotease is an inhibitor of the enzyme elastase. Oxidation inactivates �1antiprotease, leading to increased activity of elastase and degradation of elastin in the lungs, a process that has been implicated in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In vitro, DHLA can act as a reducing factor for the enzyme, peptide methionine sulfoxide reductase (PMSR) which can reduce and reactive oxidized �1antiprotease [241]. Whether �lipoic acid contributes to the repair of oxidized proteins in living organisms remains to be determined.

Nuclear factor�B (NF�B) is known as a transcription factor, as it is able to bind to DNA and affect the rate of transcription of certain genes that have NF�B binding sites. NF�B plays an important role in regulating genes related to inflammation and the pathology of a number of diseases, including atherosclerosis, cancer and diabetes [242]. Physiologically relevant concentrations of �lipoic acid have been found to inhibit the activation of NF�B when added to cells in culture [243].

AP1 is another transcription factor that can be affected by both reactive oxygen species (ROS) and certain antioxidants within cells. Treating cells in culture with DHLA has been found to inhibit the activity of AP1 by decreasing the expression of the gene for cfos, one of the proteins that makes up the functional AP1 complex [244].

Deficiency

�Lipoic acid deficiency has not been described, suggesting that humans are able to synthesize enough to meet their needs of enzyme cofactors. Increased destruction of the cofactor form of �lipoic acid may underlie the pathology of some diseases. In arsenic toxicity, arsenic can form a complex with �lipoic acid in dehydrogenase enzymes, leaving it inactive [239]. Circulating antibodies to lipoamidecontaining enzyme subunits have been isolated in patients with primary biliary cirrhosis [245].

Disease Prevention

In aging rats, shortterm dietary supplementation with R�lipoic acid has been found to decrease mitochondrial ROS production and improve mitochrondrial function [246, 247]. A series of studies in aged rats found that combined dietary supplementation of R�lipoic acid and acetylLcarnitine improved mitochondrial energy metabolism, decreased oxidative stress, increased physical activity, and improved measures of shortterm memory [248, 249]. As these findings are very encouraging, the researchers caution that these studies used relatively high doses of the compounds only for 1 month. It is not yet known whether taking relatively high doses of R�lipoic acid and acetylLcarnitine will be for the benefit of aging rats in the long term or will have similar effects in humans.

Diabetes mellitus

Pharmacologic doses of �lipoic acid, i.e. many times higher than the amount a person could synthesize or obtain from foods, have been prescribed to treat diabetic patients in Germany since the late 1960s [250]. Data from animal studies suggest that the Risomer may be more effective in improving insulin sensitivity than the Sisomer [251, 252], but this possibility has not been tested in any published human trials.

Oxidative Stress. A number of studies in individuals with diabetes (types 1 and 2) indicate that they are under increased oxidative stress, a condition that is believed to contribute to the vascular and neurological complications of diabetes. Although �lipoic acid supplementation has been found to reduce measures of oxidative stress in animal models of diabetes, evidence that

�lipoic acid reduced oxidative stress in humans with diabetes is limited. In a nonrandomized crosssectional study, 33 patients with type 1 or type 2 diabetes who had taken 600 mg/day of �lipoic acid orally for at least 3 months, had lower levels of plasma lipid peroxidation than did 74 diabetics who did not take �lipoic acid [253]. An intervention trial in 10 diabetic patients found that plasma lipid peroxides were significantly lower after taking 600 mg/day of �lipoic acid orally for 60 days compared to baseline [254]. Oral �lipoic acid supplementation (600 mg/day) has been found to decrease NF�B activation in the white blood cells of type 1 diabetics [255] and patients with diabetic nephropathy (kidney damage). The formation of advanced glycation end products (AGEP) also leads to glucosemediated damage in diabetes. �Lipoic acid has been found to prevent the formation of AGEP in vitro [256].

Diabetic Peripheral Neuropathy.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

 Over onethird of diabetics develop peripheral neuropathy. In addition to the pain and disability caused by diabetic neuropathy, it is a leading cause of lower limb amputation in diabetics [257]. The results of several large randomized controlled trials indicate that maintaining blood glucose at nearly normal levels is the most important step in decreasing the risk of diabetic neuropathy. However, such intensive blood glucose control may not be achievable in all diabetic patients.

Oxidative stress has been implicated in the pathology of diabetic neuropathy, and �lipoic acid is approved for the treatment of diabetic neuropathy in Germany. At least 15 clinical trials have examined the effect of �lipoic acid treatment on symptoms of diabetic neuropathy with mixed results, especially in smaller studies. Modest benefits have been observed in several large multicenter trials. More than 300 type 2 diabetics with symptomatic peripheral neuropathy were randomly assigned to intravenous treatment with 100, 600 or 1,200 mg/day of �lipoic acid or placebo for 3 weeks [258]. Symptom scores were significantly improved in those that received intravenous infusions of at least 600 mg/day of

�lipoic acid compared to placebo. A subsequent multicenter trial randomly assigned 509 type 2 diabetics with symptomatic peripheral neuropathy to one of different treatments [259]. Although symptom scores did not differ significantly from baseline in any of the groups, assessments of sensory and motor deficits by trained physicians were significantly improved after 3 weeks of intravenous �lipoic acid therapy and nonsignificantly improved at the end of 6 months of oral �lipoic acid therapy. A smaller randomized controlled trial examined the effect of longterm oral �lipoic acid supplementation on the results of electrophysiological nerve conduction studies in 65 diabetic patients with symptomatic peripheral neuropathy [260]. Those who took �lipoic acid showed significant improvements in 3 out of 4 nerve conduction assessments compared to those who took placebo.

Overall, the available research suggests that oral doses of at least 600 mg/day of �lipoic acid may offer some benefit in the alleviation of neuropathy symptoms and deficits, especially when used in conjunction with effective treatment aimed at normalizing blood glucose levels.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

Vascular Complications. Endothelial function in individuals with diabetes (types 1 and 2) is often impaired and diabetics are at increased risk for vascular disease. Several small preliminary studies in humans have examined the effect of �lipoic acid administration on endothelial function. In one study, intraarterial infusions of �lipoic acid improved endotheliumdependent vasodilation in 39 diabetic patients, but not in 11 healthy controls [261]. Oral supplementation of 1,200 mg/day of �lipoic acid for 6 weeks improved a measure of capillary perfusion in the fingers of 8 diabetic patients with peripheral neuropathy [262]. In an uncontrolled, nonrandomized study of 84 diabetic patients, plasma thrombomodulin levels, a marker of compromised endothelial function, decreased significantly in the 35 diabetics that took 600 mg/day of

�lipoic 

acid orally over 18 months, whereas thrombomodulin levels increased significantly in those who did not take �lipoic acid over the same period [263]. As the results of these small, uncontrolled trials are encouraging, longterm placebocontrolled studies are needed before it can be determined whether

�lipoic 

acid supplementation can reduce the risk of vascular complications in individuals with diabetes.

Safety

There is evidence that the enantiomers of �lipoic acid have different biological activities. Within the mitochondria, R�lipoic acid is reduced to DHLA, the more potent antioxidant, 28 times faster than S�lipoic acid. However, in the cytosol S�lipoic acid is reduced to DHLA twice as fast as R�lipoic acid. One study in humans found R�lipoic acid to be more bioavailable than S�lipoic acid when taken orally [264]. Rlipoic acid was more effective than Slipoic acid in enhancing insulinstimulated glucose transport and metabolism insulinresistant rat skeletal muscle [250], and R�lipoic acid was more effective than racemic �lipoic acid and S�lipoic acid in preventing cataracts in rats [265]. Almost all studies of �lipoic acid supplementation in humans have been performed using racemic �lipoic acid. At present, it is not known whether R�lipoic acid is more effective as an antioxidant than racemic lipoic acid when taken by humans in pharmacologic doses.

In general, �lipoic acid doses of 600 mg/day have been well tolerated. Doses as high as 1,200 mg/day (600 mg, twice a day) for 2 years and 1,800 mg/day (600 mg, 3 times a day) for 3 weeks did not result in adverse effects when given to patients with diabetic neuropathy under medical supervision. There are no reports of toxicity from �lipoic acid overdose in humans. In individuals with diabetes and/or impaired glucose tolerance, �lipoic acid supplementation may lower blood glucose levels. Individuals on diabetic medications should monitor blood glucose levels. Diabetic medication doses may need to be adjusted to avoid hypoglycemia. As controlled safety studies in pregnant and lactating women are not available, the use of �lipoic acid supplements by pregnant or breastfeeding women is not recommended [266].

The support kindly provided by FRUIT, International Fruit Foundation, Heidelberg, is greatly acknowledged.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

46 Food and Nutrition Board, Institute of Medicine: Copper. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington, National Academy Press, 2001, pp 224–257.

47 Johnson MA, Fischer JG, Kays SE: Is copper an antioxidant nutrient? Crit Rev Food Sci Nutr 1992;32:1–31.

48 Finley EB, Cerklewski FL: Influence of ascorbic acid supplementation on copper status in young adult men. Am J Clin Nutr 1983;37:553–556.

49 Percival SS, Kauwell GP, Bowser E, Wagner M: Altered copper status in adult men with cystic fibrosis. J Am Coll Nutr 1999;18:614–619.

50Fox PL, Mazumder B, Ehrenwald E, Mukhopadhyay CK: Ceruloplasmin and cardiovascular disease. Free Radic Biol Med 2000;28:1735–1744.

51 Jones AA, DiSilvestro RA, Coleman M, Wagner TL: Copper supplementation of adult men: Effects on blood copper enzyme activities and indicators of cardiovascular disease risk. Metabolism 1997;46:1380–1383.

52 Ford ES: Serum copper concentration and coronary heart disease among US adults. Am J Epidemiol 2000;151:1182–1188.

53 Klevay LM: Cardiovascular disease from copper deficiency – A history. J Nutr 2000;130(suppl): 489–492.

54 Kinsman GD, Howard AN, Stone DL, Mullins PA: Studies in copper status and atherosclerosis. Biochem Soc Trans 1990;18:1186–1188.

55 Mielcarz G, Howard AN, Mielcarz B, Williams NR, RajputWilliams J, Nigdigar SV, Stone DL: Leucocyte copper, a marker of copper body status is low in coronary artery disease. J Trace Elem Med Biol 2001;15:31–35.

56 Wang XL, Adachi T, Sim AS, Wilcken DE: Plasma extracellular superoxide dismutase levels in an Australian population with coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18: 1915–1921.

57 Klevay LM: Lack of a recommended dietary allowance for copper may be hazardous to your health. J Am Coll Nutr 1998;17:322–326.

58 Milne DB, Nielsen FH: Effects of a diet low in copper on copperstatus indicators in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 1996;63:358–364.

59 Medeiros DM, Nielsen FH: Effect of a diet low in copper on copperstatus indicators in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 1996;63:358–364.

60Turley E, McKeown A, Bonham MP, O’Connor JM, Chopra M, Harvey LJ, MajsakNewman G, FairweatherTait SJ, Bugel S, Sandstrom B, Pock E, Mazur A, Rayssiguier Y, Strain JJ: Copper supplementation in humans does not affect the susceptibility of low density lipoprotein to in vitro induced oxidation (FOODCUE project). Free Radic Biol Med 2000;29:1129–1134.

61 Rock E, Mazur A, O’Connor JM, Bonham MP, Rayssiguier Y, Strain JJ: The effect of copper supplementation on red blood cell oxidizability and plasma antioxidants in middleaged healthy volunteers. Free Radic Biol Med 2000;28:324–329.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

62 Conlan D, Korula R, Tallentire D: Serum copper levels in elderly patients with femoralneck fractures. Age Ageing 1990;19:212–214.

63 EatonEvans J, Mellwrath EM, Jackson WE, McCartney H, Strain JJ: Copper supplementation and the maintenance of bone mineral density in middleaged women. J Trace Elem Exp Med 1996;9:87–94.

64 Baker A, Harvey L, MajaskNewman G, FairweatherTait S, Flynn A, Cashman K: Effect of dietary copper intakes on biochemical markers of bone metabolism in healthy adult males. Eur J Clin Nutr 1999;53:408–412.

65 Baker A, Turley E, Bonham MP, O’Connor JM, Strain JJ, Flynn A, Cashman KD: No effect of copper supplementation on biochemical markers of bone metabolism in healthy adults. Br J Nutr 1999;82:283–290.

66 Percival SS: Copper and immunity. Am J Clin Nutr 1998;67(suppl):1064–1068.

67 Failla ML, Hopkins RG: Is low copper status immunosuppressive? Nutr Rev 1998;56:S59–S64.

68 Heresi G, CastilloDuran C, Munoz C, Arevalo M, Schlesinger L: Phagocytosis and immunoglobulin levels in hypocupremic children. Nutr Res 1985;5:1327–1334.

69 Kelley DS, Daudu PA, Taylor PC, Makey BE, Turnlund JR: Effects of lowcopper diets on human immune response. Am J Clin Nutr 1995;62:412–416.

70 Bremner I: Manifestations of copper excess. Am J Clin Nutr 1998;67(suppl):1069–1073.

71 Fitzgerald DJ: Safety guidelines for copper in water. Am J Clin Nutr 1998;67(suppl):1098–1102.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )

80Levander OA: Coxsackievirus as a model of viral evolution driven by dietary oxidative stress. Nutr Rev 2000;58:S17–S24.

81 Food and Nutrition Board, Institute of Medicine: Selenium. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids. Washington, National Academy Press, 2000, pp 284–324.

82 Foster LH, Sumar S: Selenium in health and disease: A review. Crit Rev Food Sci Nutr 1997; 37:211–228.

83 Salonen JT, Alfthan G, Huttunen JK, Pikkarainen J, Puska P: Association between cardiovascular death and myocardial infarction and serum selenium in a matchedpair longitudinal study. Lancet 1982;ii:175–179.

84 Virtamo J, Valkeila E, Alfthan G, Punsar S, Huttunen JK, Karvonen MJ: Serum selenium and risk of coronary heart disease in stroke. Am J Epidemiol 1985;122:276–282.

85 Suadicani P, Hein HO, Gyntelberg F: Serum selenium concentration and risk of ischaemic heart disease in a prospective cohort study of 3,000 males. Atherosclerosis 1992;96:33–42.

86 Salvini S, Hennekens CH, Morris JS, Willett WC, Stampfer MJ: Plasma levels of the antioxidant selenium and risk of myocardial infarction among US physicians. Am J Cardiol 1995;76: 1218–1221.

87 Kardinaal AF, Kok FJ, Kohlmeier L, MartinMoreno JM, Ringstad J, GomezAracena J, Mazaev VP, Thamm M, Martin BC, Aro A, Kark JD, DelgadoRodriguez M, Riemersma RA, Van’t Veer P: Association between toenail selenium and risk of acute myocardial infarction in European men. The EURAMIC Study. European Antioxidant Myocardial Infarction and Breast Cancer. Am J Epidemiol 1997;145:373–379.

88 Rayman MP, Clark LC: Selenium in cancer prevention; in Roussel AM (ed): Trace Elements in Man and Animals, ed 10. New York, Plenum Press, 2000, pp 575–580.

89 Combs GF Jr, Gray WP: Chemopreventive agents: Selenium. Pharmacol Ther 1998;79: 179–192.

90Garland M, Morris JS, Stampfer MJ, Colditz GA, Spate VL, Baskett CK, Rosner B, Speizer FE, Willett WC, Hunter DJ: Prospective study of toenail selenium levels and cancer among women. J Natl Cancer Inst 1995;87:497–505.

91 Yu MW, Horng IS, Hsu KH, Chiang YC, Liaw YF, Chen CJ: Plasma selenium levels and risk of hepatocellular carcinoma among men with chronic hepatitis virus infection. Am J Epidemiol 1999;150:367–374.

92 Knekt P, Marniemi J, Teppo L, Heliovaara M, Aromaa A: Is low selenium status a risk factor for lung cancer? Am J Epidemiol 1998;148:975–982.

93 Yoshizawa K, Willett WC, Morris SJ, Stampfer MJ, Spiegelman D, Rimm EB, Giovannucci E: Study of prediagnostic selenium level in toenails and the risk of advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:1219–1224.

94 Nomura AM, Lee J, Stemmermann GN, Combs GF Jr: Serum selenium and subsequent risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:883–887.

95 Brooks JD, Metter EJ, Chan DW, Sokoll LJ, Landis P, Nelson WG, Muller D, Andres R, Carter HB: Plasma selenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer development. J Urol 2001; 166:2034–2038.

96 Ghadirian P, Maissonneuve P, Perret C, Kennedy G, Boyle P, Krewski D, Lacroix A: A casecontrol study of toenail selenium and cancer of the breast, colon, and prostate. Cancer Detect Prev 2000; 24:305–313.

97 Yu SY, Zhu YJ, Li WG: Protective role of selenium against hepatitis B virus and primary liver cancer in Qidong. Biol Trace Elem Res 1997;56:117–124.

98 DuffieldLillico AJ, Dalkin BL, Reid ME, Turnbull W, Slate EH, Jacobs ET, Marshall JR, Clark LC: Selenium supplementation, baseline plasma selenium status and incidence of prostate cancer: An analysis of the complete treatment period of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. BJU Int 2003;91:608–612.

99 DuffieldLillico AJ, Slate EH, Reid ME, Turnbull W, Wilkins PA, Combs GF Jr, Park HK, Gross EG, Graham GF, Stratton MS, Marshall JR, Clark LC: Selenium supplementation and secondary prevention of nonmelanoma skin cancer in a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95:1477–1481.

100 Clark LC, Marshall JR: Randomized, controlled chemoprevention trials in populations at very high risk for prostate cancer: Elevated prostatespecific antigen and highgrade prostatic intraepithelial neoplasia. Urology 2001;57(suppl 1):185–187.

101 Klein EA, Thompson IM, Lippman SM, Goodman PJ, Albanes D, Taylor PR, Coltman C: SELECT – The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial: Rationale and design. Prostate Cancer Prostatic Dis 2000;3:145–151.

102 Roy M, KiremidjianSchumacher L, Wishe HI, Cohen MW, Stotzky G: Supplementation with selenium and human immune cell functions. II. Effect on lymphocyte proliferation and interleukin2 receptor expression. Biol Trace Elem Res 1994;41:103–114.

103 KiremidjianSchumacher L, Roy M, Whishe HI, Cohen MW, Stotzky G: Supplementation with selenium and human immune cell functions. II. Effect on cytotoxic lymphocytes and natural killer cells. Biol Trace Elem Res 1994;41:115–127.

104 KiremidjianSchumacher L, Roy M, Glickman R, Schneider K, Rothstein S, Cooper J, Hochster H, Kim M, Newman R: Selenium and immunocompetence in patients with head and neck cancer. Biol Trace Elem Res 2000;73:97–111.

105 Baum MK, MiguezBurbano MJ, Campa A, ShorPosner G: Selenium and interleukins in persons infected with human immunodeficiency virus type I. J Infect Dis 2000;182 (suppl 1):69–73.

(VISIT &BUY FROM  : WWW.DRUGSWELL.COM  &WWW.LEBANONWOW.COM  order now )
 (GIVE US HELP AND WE GIVE YOU MORE INFO Mail: owner@drugswell.com OR CONTACT US  )